HIV-1 Protease

p53 - Una Proteína Supresora de Tumores



Las mutaciones en la proteína de supresión tumoral p53 son las alteraciones genéticas más comúnmente observadas en el cáncer humano. En cerca de la mitad de todos los cánceres aparecen mutaciones en p53 que inactivan esta proteína, y en muchos otros cánceres están implicados oncogenes virales o celulares que inactivan la proteína p53 normal.

Nikola Pavletich y sus colaboradores han descrito la estructura cristalina de un complejo entre el dominio central de la proteína p53 y el ADN. En los cristales estudiados por Pavletich button("script a010.spt"); la unidad asimétrica contiene una doble hélice de ADN y tres dominios centrales de p53.

button("script a020.spt"); Sólo una de las proteínas de este complejo interacciona extensamente con la secuencia de ADN que constituye el sitio consenso de unión en el centro de la doble hélice.

button("script a030.spt"); Un Zn++ es coordinado por la proteína, a unos pocos Angstroms del esqueleto del ADN.

La estructura del dominio central se encuentra entre una lámina beta antiparalela de cuatro hebras button("script a040.spt"); y otra lámina beta antiparalela de cinco hebras button("script a050.spt"); que juntas forman un sandwich beta.

button("script a060.spt"); Próxima a la doble hélice de ADN hay un motivo bucle-lámina-hélice que está fuertemente empaquetado contra un extremo del sandwich beta.

button("script a070.spt"); Dos bucles y una hélice corta rodean y coordinan al ión Zn. Concretamente, el Zn++ está tetraédricamente coordinado button("script a080.spt"); por tres cisteínas y una histidina.

button("script a090.spt"); Presta especial atención a la coordinación del Zn++ y a la interacción entre la hélice púrpura de p53 y el ADN.

button("script a100.spt"); Viendo más de cerca el dominio central es posible examinar los "puntos calientes" de mutación en p53. Los residuos que mutan más frecuentemente son todos los que se encuentran cerca o en la propia interfaz ADN-proteína, mientras que los residuos que no son mutados o lo son con menor frecuencia son los que están más alejados del ADN.

Los "puntos calientes" de mutación (y la frecuencia con la que estas mutaciones se producen) son:

button("script a110.spt"); Arg-175 (6.1%)

button("script a120.spt"); Gly-245 (6.0%)

button("script a130.spt"); Arg-248 (9.6%)

button("script a140.spt"); Arg-249 (5.6%)

button("script a150.spt"); Arg-273 (8.8%)

button("script a160.spt"); Arg-282 (4.0%)

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